Myasthenia Gravis (MG)

- Penyakit auto-imun yg menyebabkan otot skeletal kehilangan kekuatan dan fungsinya.

- Gangguan utama pada syaraf otot (neuromuscular) yg paling umum & banyak

- Derajat kelemahan otot skeletal beraneka ragam

PENYEBAB

- Auto-Antibodi-memediasi pengurangan sejumlah Reseptor Asetilkolin nikotinic (AChR) pada otot skeletal Neuromuscular Junction (NMJ), biasanya 1/3 dari normalnya

- Lipatan sinaptik lebih sederhana

- Jarak antar sinaptik dan syaraf terminal normal lebih lebar.

CIRI_CIRI

- tidak merasa sakit (painless), kelemahan otot skeletal yg berfluktuasi>>kelemahan otot yg meningkat selama periode aktivitas tapi membaik setelah periode istirahat.

- Tidak menimbulkan masalah sensorik, autonomic (bag.dari sistem syaraf yg berkenaan dgn pengaturan aktivitas otot jantung, otot polos dan kelenjar-kelenjar), kantung empedu, usus besar atau efek CNS secara langsung.

- Tidak menyebabkan fatigue pada saat istirahat atau exercise tanpa kelemahan.

PENYEBAB

Acquired immunological abnormality, beberapa abnormalitas genetik pada neuromuscular junction, not contagious

Ciri-ciri umum

- Fatiguability (Penurunan kekuatan otot saat exercise dan improve/perbaikan saat istirahat)

- Variability (kelemahan dari hari ke hari dan mungkin meningkat saat malam hari)

- Pasien MG umumnya memperlihatkan gejala/penampakan yang berkaitan dengan mata (DIPLOPIA, PTOSIS, kelemahan asymetrical pada beberapa otot kedua mata dibarengi dengan mata yang menutup)

KLASIFIKASI KLINIK

- OCULAR MG ® 15-20% pasien, hanya otot mata yg lemah

- GENERALISED MG

- Mata : 90%-biasanya ptosis (turunnya kelopak mata atas akibat kelumpuhan syaraf ketiga) dan diplopia (persepsi dua bayangan dari satu objek)

- Bulbar : (berkaitan dengan medula oblongata misalnya dysphagia (kesulitan menelan), dysathria (gangguan bicara yg mencakup artikulasi tidak sempurna yg disebabkan oleh kehilangan kontrol otot dan dysphonia (gangguan bersuara, kesulitan dalam berbicara

- Extrimitas : (lengan atau tungkai) dan lidah, 70% misalnya otot extensor (otot yang memperpanjang sendi atau memperbesar sendi) dan proximal (lebih dekat dgn titik acuan)

- Lainnya: kelemahan extrimitas proximal (10%), kelemahan otot umum (9%) kesulitan mengunyah (4%) dan kelemahan otot (1%),

- Kelemahan otot pernafasan: Sangat sedikit memperlihatkan masalah pernafasan yg disebabkan kelemahan otot pernapasan.

Tahapnya terbagi atas 3 tahap yaitu:

- Tahap aktif (gejala yg fluktuatif dan progress semakin parah);

- Tahap inactive (fluktuasi secara berlanjut tapi dengan fatigue dan sakit inter-current)

- Tahap Burn-Out (setelah 15-20 tahun, dimana otot menjadi atropik (a = tropik = )

Faktor yg mempercepat: gangguan emosional, sakit sistemik, hipo/hyperthyroidism, kehamilan, siklus menstruasi, peningkatan suhu tubuh, obat yg mempengaruhi transmisi syaraf otot.

PATOFISIOLOGI

- Pada otot skeletal Neuromuscular Junction (NMJ) yg normal, vesikel melepaskan asetilkolin (Ach) yg berdifusi melewati celah sinaps dan berikatan dgn Reseptor (AChR) pada membran end-plate otot yang terlipat

- Stimulasi pelepasan syaraf motorik melepaskan banyak asetilkolin yang mendepolarisasi region otot end plate dan kemudian otot membran menyebabkan kontraksi otot.

- Asetilkolinesterase (AChE) pada celah menterminasi secara cepat transmisi dengan menghidrolisa Ach.

Pada MG, patologi yg diobservasi sbb:

Pengurangan jumlah Reseptor AChR pada NeuroMuscular Junction

Lipatan sinaps yg menjadi lebih sederhana

Jarak antar sinaps yg diperlebar

MG: LINK AUTOANTIBODI

Antibodi menyebabkan kehilangan fungsi AChR melalui 3 mekanisme :

- Cross-linking AChR disebabkan oleh antibodi bivalent, menyebabkan AChR didegradasi dalam kecepatan yg lebih cepat

- Komplement tergantung lisis pada membran post-sinaps

- Penghambatan langsung Fungsi AChR melalui bloking akses Ach terhadap sisi pengikatan reseptor Ach

DIAGNOSIS

- Edrophonium Chloride (TENSILON) test

- Umumnya digunakan karena onset cepat (30 dtk) dan durasi pendek (15 menit)

- Observasi pd otot yg lemah sebelum & setelah pemberian

- Kelemahan otot disebabkan transmisi neuromuscular abnormal yg membaik setelah pemberian edrophonium Cl IV

- Neostigmin IM bisa digunakan jika tidak bereaksi thdp Tensilon krn durasinya yg lbh lama

- Ab vs Asetilkolin Reseptor (AChR)

- Gold standard u/ diagnosis MG

- RIA positif spesifik u/ MG tapi tidak semua pasien MG mengalami penurunan kosentrasi AChR

DIAGNOSIS

- Electromyography/Repetitive Nerve Stimulan

- Melibatkan Elektro-stimulan syaraf sementara recording aksi otot potensial (CMAP) dr permukaan elektroda sepanjang otot

- CMAP ada dlm jumlah normal dan hanya berkurang sedikit pada pasien tanpa MG

- 10% drop pada stimuli syaraf pada response ke 4 atau 5

- Pengurangan response pada otot proksimal (otot muka, bisep, deltoid/segitiga dan trapezius pada otot tangan)

- Single Fiber Electromyography (SFEMG)

- Test klinis paling sensitif pada transmisi neuromuscular

- Menunjukkkan peningkatan jitter pada beberapa otot dan abnormal pada kebanyakan pasien dengan MG

- Ice test

Tujuan : U/ membedakan antara ptosis MG dan non-MG

Hasil : palpebral fissure (celah berkenaan dgn kelopak mata) dalam mm

Tempatkan ice pack pada kelopak mata selama 2 menit kemudian ukur celah kembali

Perbaikan pada response neuromuscular ketika suhu menurun; Penurunan fungsi otot ketika suhu dinaikkan kembali

Pengurangan aKtivitas AChE dgn penurunan suhu

Local meningkatkan efek depolarisasi AcH, sehingga tjd peningkatan efisiensi transmisi neuromuscular

Sensitivitas 95%, spesifitas 100%

Ice test baik, murah, cepat dan nyaman

Berakibat positif pd pasien dengan Ocular MG dan hasil negatif pada tensilon test atau ketika test tensilon dikontraindikasikan (misalnya pada Asma bronkial & cardiac disritmia)

MANAGEMENT pasien Mysthenia Gravis

Asetilkolinesterase inhibitor

- Mengurangi hidrolisis enzimatik asetilkolin pada sinaps kolinergik, sehingga akumulasi asetilkolin pada neuro muscular junction diperlama.

- Mestinon (pyridostigmine Br) dan Prostigmin (neostigmin bromide) paling banyak digunakan

- Dosis yang digunakan tidak tetap namun bervariasi dari hari ke hari

MANAGEMENT

-Thymectomy (pengangkatan kelenjar thymus secara bedah)

Direkomendasikan untuk banyak pasien MG

Terbaik untuk pasien usia muda pada tahap awal Mysthenia Gravis

-Corticosteroids (Prednison)

Terapi tambahan untuk mengurangi gejala-gejala pada 75% pasien

Obat immunosupresant (IMURAN-GSK)

- Azathioprine me-reverse gejala pada kebanyakan pasien tapi efeknya diperlama sampai 4-8 bulan

- Siklosporin menghambat T-lymphocyte dependent dan telah digunakan pada treatment MG

- Infeksi Life-threatening adalah resiko khusunya bagi pasien dengan thyoma invasif

MANAGEMENT

-Plasma Exchange

Digunakan untuk short term terapi untuk pasien dengan gejala MG yang memburuk tiba-tiba.

Perbaikan temporari untuk MG acquired khususnya selama 2-3 kali pertukaran plasma, tapi tidak memiliki keuntungan kumulatif

-Immune Globulin IV (hIVIg)

Beberapa laporan menunjukkan respon yang beragam pada dosis tinggi.

Perbaikan terjadi 50-100% umumnya pada minggu pertama sampai beberapa minggu atau beberapa bulan.

IVIG memindahkan antibodi AChR atau T-cell terlibat dalam produksi

Efek samping umumnya berkaitan dengan kecepatan infusi

PENGOBATAN MG DI MASA DEPAN….

Kategori

Pengobatan dengan target antigen B-cells

Pengobatan dengan target antigen spesifik CD4+ T-cell

Pengobatan dengan interfensi dengan respon co-stimulatory untuk antigen

Pengobatan dengan tujuan untuk menginduksi toleransi sel

Pengobatan yang dirancang untuk menstimulasi jalur immunological

Pengobatan dengan melibatkan fungsi sitokin dan melemahkan autoimun yang dimediasi respon inflamasi

Mestinon

Karena struktur Mestinon adalah ammonium kwarterner, maka pada dosis moderate, Mestinon tidak menyebrangi BBB untuk menghasilkan efek pada susunan syaraf pusat.

Mestinon merupakan analog piridin Neostigmin (Prostigmin®) tapi berbeda dengan Mestinon dalam beberapa respon klinis:

Mestinon lebih efektif diserap dalam saluran cerna

Pada dosis yang sama, Mestinon memiliki onset yang lebih lama dan durasi yang lebih lama

Efek samping Mestinon lebih sedikit dalam hal menstimulasi Gi dan salivasi

Tersedia dalam ORAL tablets/dragees:

60mg tabs: HK, MY, SG, ID, TH, TW, VN

10mg tabs: HK, MY, SG

Mestinon: Farmakokinetik

Absorpsi:

Bioavailabilitas pada pemberian oral sekitar 14%

Distribusi:

Mestinon memiliki onset aksi sekitar 15-20 menit

KOsentrasi puncak didapatkan kira-kira 1,5-2 jam setelah pemberian

Metabolisme:

DImetabolisme menjadi 3-hidroksi-N-metilpiridin dan metanolit lainnya yang tidak teridentifikasi

Eliminasi:

Waktu paruhnya sekitar 3 jam setelah pemberian oral

75% - 81% dieliminasi dalam bentuk tidak berubah mellaui ginjal

18% - 21% terdapat metabolit 3-hydroxy-N-methyl-pyridine pada urin

Jumlah metabolit lainnya yang tidak teridentifikasi sebanyak 1% - 4%

Mestinon: Pengaturan Dosis

Dewasa:

- Dosis awal 30-60 mg (1/2 -1 tab) setiap 4-6 jam dan ditingkatkan sampai 60-180 mg bila diperlukan

- Dosis harian berkisar 300-1200 mg (5 tab-20 tab)

Anak-anak:

- Dosis 30 – 360mg (1/2 – 6 tab)

- <>

- 6-12 tahun: Dosis awal 30mg, peningkatan secara gradual 15-30 mg/hari sampai perbaikan maximum didapatkan.

Mestinon: Brand Objektif

Menjadi Pilihan utama pengobatan simptomatik oral pada myasthenia gravis:

Memantapkan market leader di ID

Mestinon: Positioning dan Key Messages

The power to control muscles….. For an improved quality of life”

Mestinon secara luas diresepkan, first-line treatment in MG

Efektif: Pilihan utama

Onset yang cepat: 15-30 mins

Durasi yang diperlama: berkisar antara 4-6 jam

Keamanan: Ditoleransi dengan baik

“Mestinon gives patients an overall improved quality of life”