Pengaruh COX-2 Inhibitor Sulfonamide dan Sulfone Terhadap Aktifitas Pro-Oksidan dan Resiko Kardiovaskuler

NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) telah banyak diresepkan untuk pengobatan osteoarthritis (OA) dan rheumatoid arthritis (RA) dan efektivitasnya terhadap pengurangan nyeri yang timbul akibat OA dan RA telah banyak dibuktikan secara klinis atau melalui berbagai penelitian. Namun, beberapa waktu yang lalu, profil keamanan NSAID pada sistem kardiovaskuler mendapatkan perhatian yang besar. Hal ini merupakan akibat adanya data baru pada salah satu obat penghambat COX 2 yang secara bermakna meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler. Tentu saja hal tersebut kemudian memicu banyak peneliti melakukan penelitian maupun analisa yang secara khusus bertujuan untuk mengetahui keamanan dari obat-obatan NSAID yang ada, termasuk NSAID konvensional dan penghambat COX-2 .

Beberapa penelitian dan analisa telah dilakukan. Salah satu dari analisa yang telah dipublikasikan di jurnal Lancet tahun 2005 adalah dari Graham dkk yang memperlihatkan hasil bahwa Celecoxib tidak berhubungan dengan peningkatan risiko myocardial infarction dan sudden cardiac death dibandingkan dengan kontrol.

Penelitian nested case control yang lain adalah dari Hippisley dkk. Pada analisa ini juga Celecoxib ternyata memiliki risiko myocardial infarction yang sebanding dengan kontrol. Sedangkan penelitian yang dilakukan oleh Hudson dkk dengan metode kohort retrospektif, memperlihatkan Celecoxib lebih aman bila dibandingkan dengan non selektif NSAID dan rofecoxib pada pasien usia lanjut yang menderita gangguan jantung kongestif.

Lalu bagaimana dengan etoricoxib dan rofecoxib, salah satu golongan coxib, yang ditengarai memicu gangguan kardiovaskular? Mary F. Walter bersama koleganya, seperti yang kutip dari jurnal Elsevier, tahun 2004, terdorong melakukan studi dengan membandingkan efek dari variasi COX inhibitor, baik yang selektif (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib), meloxicam dan non selektif (ibuprofen, naproxen dan diklofenak) pada susceptibilitas plasma manusia, isolasi LDL dan membran lipid untuk peroksidasi. "Banyak bukti-bukti klinis yang menunjukan rofecoxib sebagai antiinflamasi yang poten yang identik dengan risiko kejadian aterotrombotik, tapi tidak pada celecoxib. Mungkinkah mekanisme kerja atau karakter berbeda memunculkan efek yang berlainan ini. Perbedaan ini mendorong kami untuk melakukan penyelidikan," ungkap Mary.

Modifikasi oksidatif pada LDL dan membran lipid mempengaruhi formasi sel, disfungsi endothelial dan destruksi proses inflamasi berhubungan dengan instabilitas plak dan formasi trombosis. Pada pasien, tingkat oksidasi LDL berpengaruh pada sindrom koroner akut dan instabilitas plak. Untuk menilai efek non enzimatik NSAID non selektif dan selektif pada mekanisme penekanan oksidasi, digunakan spektroskopi dalam varian preparat biologi. Analisa lipid peroksida berkorelasi dengan interaksi molekular lipid dari obat-obat ini, kemudian dikarakterisasi mengunakan difraksi sinar X pada sudut kecil.

Pada studi itu, oksidasi LDL, baik dengan atau tanpa preparat yang diujikan, dari golongan selektif COX inhibitor (rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib), meloxicam, non selektif (ibuprofen, naproxen, diklofenak) diukur dengan melihat kinetik terhadap formasi konjugasi diena dan tingkat reaksi malondialdehyde (MDA). Agen selektif COX dibedakan menurut susunan sulfa (rofecoxib, etoricoxib) dan sulfonamida (celecoxib, valdecoxib). Analog sulfa yang digunakan sebagai kontrol, metil fenil sulfone dan dimetil sulfone. Sebagai kontrol positif, efek terhadap anti oksidasi lipofilik pada oksidasi LDL dievaluasi menggunakan trolox, analog water-soluble dari alpha tocopherol (vit. E).

Rofecoxib dan Etoricoxib secara signifikan (p<0,001)>

Pada pengukuran formasi konjugasi diena, juga diukur pembentukan aldehid, terutama malondialdehyde (MDA). Secara konsisten rofecoxib dan etoricoxib menyebabkan peningkatan bermakna pada level MDA. "Dapat disimpulkan bahwa sulfone coxib bertindak sebagai pro oksidan dengan mengakselerasi penyebaran radikal bebas dalam LDL melalui mekanisme non enzimatik," terang Mary. Perubahan pro oksidan pada formasi konjugasi diena atau level MDA tidak terobservasi dengan preparat coxib lainnya, baik selektif (celecoxib, valdecoxib) maupun non selektif (ibuprofen, napronex, diklofenak) serta meloxicam. Analog sulfone lainnya, sebagai kontrol, yakni, metil fenil sulfone dan dimetil sulfone tidak menunjukkan efek yang signifikan pada oksidasi LDL.

Isoprotan adalah isomer prostaglandin yang dapat digenerasi secara non-enzimatik dengan modifikasi radikal bebas asam arakidonat berkaitan dengan phospolipid dalam LDL dan membran selular. Menggunakan massa spektroskopi secara nyata ditemukan perbedaan generasi antara COX-2 inhibitor. Terjadi peningkatan isoprotan pada rofecoxib dan etoricoxib namun tidak pada celecoxib. Isoprotan khususnya F2-isoprotan terdapat pada plak atherosklerotik.

Analisa perbedaan struktur fisika dan kimia sulfone COX-2, diperoleh dengan bantuan difraksi sinar X pada sudut kecil, analisa isi dari phospolipid bilayer memperlihatkan reduksi susunan molekular pada rantai acyl. Hal ini menyebabkan peningkatan permeabilitas untuk membebaskan radikal ion dan atau penyebaran radikal bebas. Perubahan serupa pada struktur phospolipid dilaporkan sebelumnya sebagai fungsi radikal bebas yang diinduksi oleh modifikasi. Kontribusi relatif pada perubahan lipid biofisikal berlawanan dengan struktur kimia, yang dievaluasi dengan metil fenil sulfone dan dimetil sulfone. Pada kedua preparat sulfone pembanding tidak ditemukan efek per oksida dalam LDL atau gelembung lipid.

LDL (Low Density Lipoprotein) pada manusia, merupakan kontributor penting pada penyakit kardiovaskular atherosklerotik. Hasil studi memperlihatkan bahwa rofecoxib (100 nM) menurunkan (>40 %, p<0,001)>35 %p<0,001)>

Temuan dari penelitian ini memberikan wawasan bahwa mekanisme non-enzymatic berperan dalam proses atherogenesis. Aktivitas pro-oxidan pada rofecoxib dan etoricoxib dikaitkan dengan perubahan yang nyata pada physico-chemical struktur lipid.Penemuan ini membutuhkan investigasi lebih lanjut terhadap efek COX-2 inhibitor tertentu pada resiko kardiovaskuler. (Farmacia)